• Microdelezioni del Cromosoma Y

    infertility

    Approssimativamente il 15% delle coppie sono infertili, e nel 50% dei casi le cause sono da imputare all’uomo. L’infertilità maschile è una sindrome multifattoriale che comprende una larga varietà di disordini. Oltre la metà degli uomini sterili presenta un tipo di infertilità definita idiopatica, in quanto le cause sono sconosciute e potrebbero essere congenite o acquisite. Inizialmente l’infertilità maschile può essere diagnosticata attraverso l’analisi dello sperma, che può rivelare molte condizioni d’anormalità come azoospermia, oligozoospermia, teratozoospermia, astenozoospermia e necrospermia. La casistica dimostra come il 30% degli uomini che chiedono aiuto a cliniche di fecondazione assistita presentino oligozoospermia o azoospermia con eziologia sconosciuta. Per cui vi è la necessità di comprenderne le cause. Nella maggior parte dei casi l’infertilità sussiste per cause genetiche, malattie ereditarie o specifiche anomalie nel cromosoma Y.

    Il 10-20% degli uomini che presentano una totale assenza di spermatozoi nell’eiaculato possiede una delezione del cromosoma Y, ovvero la rimozione di un segmento del cromosoma. Questa zona deleta o rimossa comprende il locus (sito specifico in un cromosoma in cui è localizzato un gene) dell’Azoospermia Factor (AZF), che è diviso in 4 regioni più ricorrentemente delete definite AZFa, AZFb, AZFc e AZFd. Non è stato tutt'ora chiarito se il quadro clinico derivante da queste microdelezioni derivi dalla perdita simultanea di tutti i geni coinvolti, o se tra questi vi sia un "major" gene la cui delezione sia da sola necessaria e sufficiente a causare infertilità. La maggior parte delle microdelezioni dell’ Y producono la perdita simultanea di numerosi geni mappati all’interno dei loci AZFb ed AZFc. Le delezioni dell’ AZFa sono meno frequenti e coinvolgono solamente due geni: USP9Y e DBY.

    La delezione completa di AZFc (delezione di b2/b4) rimuove otto famiglie di geni, inclusi tutti i membri della famiglia DAZ, che rappresenta il gene più strettamente responsabile del fenotipo AZFc. Delezioni nella regione AZFa, abitualmente conducono alla sindrome delle cellule del Sertoli: assenza congenita delle cellule di Sertoli (cellule testicolari di sostegno degli spermatidi fino alla loro maturazione in spermatozoi); si ha sterilità per azoospermia e FSH elevato; delezioni complete di AZFb o AZFb+c comportano azoospermia associata alla sindrome del Sertoli oppure ad un arresto pre-meiotico della spermatogenesi. Le più comuni delezioni della regione AZFc inducono azoospermia o severa oligozoospermia, associata a differenti fenotipi spermatogenetici del testicolo.

    L’analisi delle microdelezioni dell’Y dovrebbe essere condotta routinariamente su tutti gli uomini con oligosperima o azoospermia severe, infatti ci sono  diverse considerazioni che portano a questa convinzione. In primo luogo, un test positivo fornirebbe una diagnosi certa sulle cause d’infertilità dell’uomo e, per alcune coppie che per lungo tempo hanno dovuto misurarsi con l’infertilità, ciò potrebbe significare la fine di stress o sentimenti di senso di colpa. In secondo luogo, la conoscenza del tipo di delezione Yq può aiutare il medico nel determinare il miglior tipo di trattamento di fecondazione assistita a cui sottoporre la coppia infertile. In terzo luogo, alla coppia che ricorre a PMA per infertilità maschile, dovrebbe essere consigliato questo tipo di analisi, in quanto essa deve capire che la loro prole maschile sarà quasi certamente subfertile e richiederà  quindi un monitoraggio riproduttivo dal momento della maturità sessuale.

    Quindi gli uomini con microdelezioni Yq sono spesso (ma non sempre) sterili, ma molti possono ancora procreare attraverso ICSI grazie alla presenza dei pochi spermatozoi vitali presenti nel liquido seminale o spermatidi maturi isolati direttamente dai testicoli. Moderne tecniche di recupero degli spermatozoi hanno reso possibile aiutare uomini che presentano sia azoospermia, ostruttiva e non ostruttiva, ad avere un figlio proprio. In pazienti con azoospermia ostruttiva possono essere rinvenuti spermatozoi vitali sia dall'epididimo che dai testicoli e questi possono essere utilizzati per la procedura ICSI. Gli spermatozoi recuperati dall’epididimo o dal testicolo in combinazione con ICSI offrono ora agli uomini azoospermici la possibilità di essere padri di figli geneticamente propri. Tuttavia, recentemente è stata descritta la trasmissione di microdelezioni ai figli maschi avuti tramite ICSI. Così gli uomini con microdelezioni potrebbero presumibilmente trasmettere la delezione alla prole maschile, nonché il problema d’infertilità correlato.

    Possiamo affermare che questo tipo di esame, data la sua rilevanza investigativa, è entrato ormai a far parte dell’iter diagnostico del paziente gravemente infertile anche per la sua semplice esecuzione. Grazie alle tecniche di amplificazione del Dna mediante reazione a catena della polimerasi è possibile identificare le principali delezioni presenti nel cromosoma Y in conformità alle Linee Guida Europee. 

Fostimon

fostimon

DENOMINAZIONE 
FOSTIMON

CATEGORIA FARMACOLOGICA

Gonadotropine e altri stimolanti dell'ovulazione: urofollitropina.


PRINCIPI ATTIVI

Urofollitropina, corrispondente a ormone follicolo-stimolante (FSH) urinario umano altamente purificato.

ECCIPIENTI 
Flaconcino: lattosio; fiala da 1 ml: soluzione fisiologica.


INDICAZIONI 
Sterilita' femminile: induzione dell'ovulazione, in associazione con gonadotropina corionica, in pazienti affette da sindrome dell'ovaio policistico; amenorrea o stati anovulatori da insufficienza della fase follicolare; altri stati di infertilita' associata ad un aumentato rapporto LH/FSH. Il medicinale e' indicato per la stimolazione dello sviluppo follicolare multiplo in donne sottoposte ad induzione dell'ovulazione nei programmi di fertilizzazione in vitro (IVF) ed altre tecniche d i riproduzione assistita (FIVET-GIFT-ZIFT).

Sterilita' maschile: Induzione della spermatogenesi in uomini affetti da ipogonadismo ipogonadotropo, in associazione alla gonadotropina corionica umana (hCG).


CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR 
Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Nella donna: il farmaco e' controindicato in caso di gravidanza e allattamento, ingrossamento ovarico o cisti non riferibili a sindrome dell'ovaio policistico; emorragie ginecologiche di origine sconosciuta , carcinoma dell'ovaio, dell'utero e della mammella, tumori dell'ipotalamo e dell'ipofisi. Il prodotto e' controindicato nelle donne anche quando non possa essere ottenuta una risposta efficace a causa di: insufficienza ovarica primitiva; malformazioni a carico dell'apparato riproduttivo incompatibili con una gravidanza; fibromi uterini incompatibili con una gravidanza. Nell'uomo: il medicinale e' controindicato negli uomini quando non puo' essere ottenuta una risposta efficace, come n ella insufficienza testicolare primaria.


POSOLOGIA 
Donne con disfunzione ipotalamico-ipofisaria accompagnata da oligomenorrea o amenorrea L'obiettivo del trattamento e' quello di stimolare la maturazione di un singolo follicolo di Graaf che andra' incontro ad ovulazione dopo somministrazione di gonadotropina corionica (hCG). Il trattamento deve iniziare entro i primi 7 giorni del ciclo mestruale e puo' essere effettuato con iniezioni giornaliere. La posologia va adattata caso per caso, in base alla risposta individuale che va valutata attraverso lo studio ecografico delle dimensioni del follicolo e/o mediante il dosaggio degli estrogeni. A titolo orientativo vengono riferiti i seguenti schemi posologici: somministrazioni giornaliere iniziali di 75-150 UI del medicinale che possono essere aumentate o ridotte, s e necessario, di 37,5 UI (fino a 75 UI) ad intervalli di 7 o 14 giorni per ottenere una risposta adeguata ma non eccessiva. Se la paziente n on risponde adeguatamente dopo 4 settimane di trattamento, il ciclo di terapia deve essere interrotto. Una volta ottenuta la risposta ottima le, 24-48 ore dopo l'ultima iniezione del farmaco, e' necessario somministrare fino a 10'000 UI di hCG. E' preferibile che la paziente abbia rapporti sessuali a scopo procreativo sia il giorno della somministrazione di hCG che quello successivo. Se si ottiene una risposta eccessi va si deve interrompere il trattamento e rinunciare alla somministrazione di hCG. Nel ciclo successivo il trattamento deve essere ripreso con un dosaggio piu' basso. Stimolazione della superovulazione per programmi di fertilizzazione in vitro (IVF) ed altre tecniche di riproduzione assistita: somministrare 150-225 UI del farmaco al giorno iniziando il secondo o il terzo giorno del ciclo. La dose puo' essere quindi adattata in base alla risposta individuale fino ad un massimo di 450 UI al giorno finche' non viene raggiunto un adeguato sviluppo follicolare , valutato mediante monitoraggio della concentrazione degli estrogeni e/o esame ecografico. Per indurre la maturazione follicolare finale devono essere somministrate fino a 10'000 UI di gonadotropina corionica (hCG), in unica somministrazione, 24-48 ore dopo l'ultima iniezione. Comunemente si provoca una down-regulation con farmaci GnRH agonisti al fine di sopprimere il picco dell'LH endogeno e di controllarne la secrezione tonica. Lo schema di trattamento piu' comune prevede l'utilizzo del farmaco circa 2 settimane dopo l'inizio della terapia con il GnR H agonista: entrambi i trattamenti vengono continuati fino a quando si raggiunge un adeguato sviluppo follicolare. Uno schema orientativo potrebbe essere il seguente: 225 UI (s.c. o i.m.) per i primi 7 giorni e , quindi, aggiustamento della dose in base alla risposta ovarica. Uomini con ipogonadismo ipogonadotropo: Pretrattamento: hCG 2.000 IU i.m. o s.c. due volte la settimana, fino a normalizzazione dei livelli seri ci di testosterone. Trattamento: 150 UI, una fiala i.m. o s.c. tre vol te la settimana in combinazione con hCG 2.000 IU i.m. o s.c. due volte la settimana (o al dosaggio richiesto per normalizzare il livello serico di testosterone), per 4 mesi, da continuare eventualmente fino a 1 8 mesi, a discrezione dello specialista prescrittore in caso di mancata risposta terapeutica. Modalita' d'uso: puo' essere impiegato per iniezione intramuscolare o per via sottocutanea. La soluzione iniettabile viene preparata estemporaneamente sciogliendo il liofilizzato mediante il solvente annesso alla confezione. Il prodotto deve essere somministrato subito dopo la ricostituzione. Per evitare iniezioni di grossi volumi si possono solubilizzare fino a 5 fiale di prodotto in 1 ml di solvente.

CONSERVAZIONE 
Conservare al riparo dalla luce e a temperatura non superiore a + 25 g radi C.


AVVERTENZE 
Il farmaco puo' causare reazioni locali nel luogo dell'iniezione. Sono state riportate raramente reazioni di tipo allergico in cui e' stata sospettata, anche se non provata, intolleranza al lattosio. E' importante considerare l'eventuale effetto del lattosio in caso di somministrazione a pazienti ad esso sensibili. Pur non essendo stato riportato alcun caso di contaminazione virale associato alla somministrazione di gonadotropine estratte da urine umane, il rischio di trasmissione di a genti patogeni conosciuti o sconosciuti non puo' essere totalmente escluso. Donne: prima di iniziare il trattamento con il medicinale dovrebbe essere adeguatamente verificata l'infertilita' di coppia e dovrebbe ro essere valutate eventuali controindicazioni per la gravidanza. In p articolare le pazienti dovrebbero essere esaminate per verificare l'eventuale presenza di ipotiroidismo, insufficienza corticosurrenalica, iperprolattinemia, tumori ipotalamici o ipofisari e trattate adeguatamente. Benche' l'osservanza dei dosaggi consigliati del farmaco minimizzi il rischio di iperstimolazione ovarica, la possibilita' di iperstimolazione ed ovulazione multipla deve essere considerata e monitorata durante il trattamento. Questa sindrome puo' divenire un evento clinico serio caratterizzato da larghe cisti che possono facilmente rompersi. Una significativa iperstimolazione dovuta ad una eccessiva risposta estrogenica puo' essere evitata se non viene somministrato l'hCG per ind urre l'ovulazione. E' consigliabile in questi casi non somministrare h CG e consigliare la paziente di astenersi dall'avere rapporti sessuali per almeno 4 giorni. Le pazienti sottoposte a superovulazione presentano un rischio maggiore di iperstimolazione a causa dell'eccessiva risposta estrogenica e dello sviluppo follicolare multiplo. L'aspirazione di tutti i follicoli prima dell'ovulazione puo' ridurre l'incidenza dell' iperstimolazione. Il rischio di gravidanze multiple a seguito dell 'impiego di tecniche di riproduzione assistita e' correlato al numero di ovociti/embrioni trasferiti. In altre pazienti l'incidenza di nasci te e gravidanze multiple e' aumentata dal medicinale come da altri pro dotti che stimolano l'ovulazione, tuttavia la maggioranza dei concepimenti multipli e' gemellare. La frequenza di aborto e' piu' alta rispetto alla popolazione normale ma e' simile alla frequenza riscontrata in donne con altri problemi di fertilita'. Nelle pazienti non sottoposte a superovulazione, l'eventuale presenza di follicoli piu' piccoli, secondari, in associazione a piu' di un follicolo dominante visualizzabile per via ecografica, si considera correlata ad una maggiore incidenza di iperstimolazione. Uomini Elevati livelli di FSH endogeno sono indicativi di una insufficienza testicolare primitiva. Tali pazienti non rispondono alla terapia Fostimon/hCG. Si raccomanda un'analisi del liquido seminale 4-6 mesi dopo l'inizio del trattamento per valutarne la risposta.



INTERAZIONI 
Non sono state segnalate interazioni sfavorevoli significative durante la terapia. L'uso concomitante del prodotto ed altri farmaci stimolanti l'ovulazione puo' determinare un potenziamento della risposta folli colare, mentre il concomitante uso di un farmaco GnRH agonista, determinando desensibilizzazione ipofisaria, puo' richiedere un aumento del dosaggio del medicinale necessario per ottenere un'adeguata risposta ovarica. Non sono state segnalate incompatibilita' tra il farmaco ed al tri farmaci. Il medicinale non deve essere miscelato nella stessa siringa con altri farmaci.



EFFETTI INDESIDERATI

A seguito della somministrazione di urofollitropina sono stati riporta ti casi di cefalea. Raramente possono aversi reazioni locali nel luogo dell'iniezione. Donne: febbre e dolori articolari sono stati riportati a seguito della somministrazione di urofollitropina. Il trattamento comporta la possibilita' di iperstimolazione ovarica. I primi sintomi di iperstimolazione ovarica sono dolori al basso ventre a volte in combinazione con nausea, vomito ed aumento di peso. In casi gravi ma rari , una sindrome di iperstimolazione ovarica con chiaro ingrossamento delle ovaie puo' accompagnarsi ad accumulo di liquidi nell'addome o nel torace cosi' come a piu' serie complicanze tromboemboliche che raramente possono anche verificarsi indipendentemente da una sindrome di iperstimolazione. Si consiglia in questi casi un attento esame medico. Inoltre il trattamento dovrebbe essere interrotto e si dovrebbe rinunciar e al trattamento con hCG. L'incidenza di gravidanze multiple e' aumentata dal medicinale come da altri farmaci usati per la stimolazione del l'ovulazione. La maggioranza di concepimenti multipli e' risultata essere gemellare: nella fertilizzazione in vitro e' in relazione al numero di embrioni trasferiti. In rari casi alla terapia con menotropina/gonadotropina corionica si sono accompagnati fenomeni di tromboembolia arteriosa che potrebbero verificarsi anche nel corso del trattamento con Fostimon/hCG. La frequenza di aborto e' paragonabile a quella riscontrata nelle pazienti affette da altri problemi di fertilita'. In pazienti con precedenti disturbi alle tube esiste la possibilita' che si verifichino gravidanze ectopiche. Uomini: Ginecomastia acne e aumento de l peso corporeo possono verificarsi occasionalmente durante la terapia Fostimon/hCG.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Non somministrare in caso di gravidanza e durante l'allattamento.